Evoluzione dei marcatori genetici per la resistenza ai farmaci dopo l'introduzione della diidroartemisinina

Feb 27, 2024

Malaria Journal volume 22, numero articolo: 231 (2023) Citare questo articolo

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La diidroartemisinina-piperachina è il trattamento antimalarico di prima linea in Indonesia dal 2008. Studi annuali sull'efficacia terapeutica (TES) condotti negli ultimi 12 anni hanno mostrato un'efficacia del trattamento costantemente elevata nella malaria da Plasmodium falciparum non complicata. Sebbene questi studi non abbiano evidenziato resistenza all’artemisinina, è stato osservato nel tempo un leggero aumento del fallimento tardivo del trattamento. È importante esplorare l’evoluzione dei marcatori genetici per la resistenza ai farmaci dei partner ACT dall’adozione di DHA-PPQ.

Macchie di sangue secco sono state identificate da un'indagine ematica di massa di pazienti affetti da malaria da falciparum non complicata (N = 50) a Sumba dal 2010 al 2018. Analisi del profilo genotipico (N = 51) e uno studio di efficacia terapeutica (TES) da Papua (N = 142 ) dal 2020 al 2021, follow-up a 42 giorni. La correzione PCR utilizzando msp1, msp2 e glurp è stata utilizzata per distinguere la recrudescenza e la reinfezione. Il DNA parassitario dei DBS è stato utilizzato per la genotipizzazione dei marcatori molecolari per la resistenza ai farmaci antimalarici, inclusi Pfk13, pfcrt e pfmdr1, nonché la variazione del numero di copie geniche in pfpm2/3 e pfmdr1.

Lo studio ha rivelato l’assenza di SNP associati alla resistenza alla ART e diversi nuovi SNP come L396F, I526V, M579I e N537S (4,25%). A Sumba, l'aplotipo mutante SDD di pfmdr1 è stato trovato in un terzo degli isolati, mentre in Papua solo nell'8,9%. Non è stata osservata nessuna delle mutazioni di pfcrt legate alla resistenza alla piperachina, ma il 71% degli isolati presentava pfcrt I356L. L'amplificazione dei geni pfpm2/3 era a Sumba (17,02%) e Papua (13,7%), mentre la prevalenza del numero di copie pfmdr1 era bassa (3,8%) in entrambe le aree. Per lo studio TES, sono state osservate dieci recidive di infezione nei giorni 28, 35 e 42. Il fallimento parassitologico tardivo (LPF) è stato osservato al microscopio in 10/117 soggetti (8,5%). La correzione della PCR ha rivelato che tutti e nove i casi erano reinfezioni e uno è stato confermato come recrudescenza.

Questo studio ha rivelato che il DHA-PPQ è ancora altamente efficace contro P. falciparum. L'architettura genetica degli isolati del parassita P. falciparum nel periodo 2010-2021 ha rivelato che una singola copia di Pfpm2 e pfmdr1 era altamente prevalente. Il leggero aumento del DHA-PPQ LTF avvisa i ricercatori di iniziare a testare altri ACT come alternative al DHA-PPQ per i dati di base al fine di avere la possibilità di raggiungere gli obiettivi di eliminazione della malaria entro il 2030.

In Indonesia, l’aumento dei tassi di fallimento del trattamento della malaria da falciparum non complicata con clorochina (CQ) e sulfadossina-pirimetamina (SP) ha spinto a passare alla terapia di combinazione a base di artemisinina (ACT) come trattamento antimalarico di prima linea dal 2004. 1]. ACT combina un componente artemisinina (ART) potente ma a breve durata d'azione con un farmaco partner meno potente ma a lunga durata d'azione [2, 3]. L’artesunato-amodiachina (AS-AQ) è stata introdotta per prima, ma i rapporti sulla scarsa tollerabilità e l’aumento dei tassi di fallimento del trattamento hanno portato a sostituirlo con DHA-PPQ nel 2008 [4,5,6,7].

Dal 2010, questo regime ben tollerato ed efficace è diventato anche il trattamento di prima linea di altre specie di malaria umana, incluso Plasmodium vivax, a causa della crescente resistenza alla CQ in questa specie [8]. Studi condotti tra il 1995 e il 2002 nel Nord Sumatra, nel Kalimantan occidentale, nel Sulawesi settentrionale, nel Nusa Tenggara occidentale, nel Nusa Tenggara orientale e in Papua hanno costantemente dimostrato il fallimento del trattamento per CQ nelle infezioni da P. vivax. Da allora, il CQ non è stato un trattamento efficace per la malaria vivax acuta [9,10,11,12,13,14,15]. Diversi studi hanno [4, 9, 16] documentato un’eccellente efficacia e tollerabilità per il trattamento DHA-PPQ della malaria non complicata in Indonesia, inclusa Papua, Indonesia [17]. Fino ad ora in Indonesia non è stata stabilita la resistenza all'artemisinina nel Plasmodium falciparum (Fig. 1).

Diagramma di flusso per lo studio del set di campioni

Studi di efficacia terapeutica (TES) condotti tra il 2011 e il 2018 nel Sud Sumatra, nel Kalimantan centrale, nel Kalimantan occidentale, nel Sulawesi settentrionale, nel Sulawesi centrale, nelle Molucche settentrionali e nel Nusa Tenggara orientale hanno mostrato tassi di guarigione in 42 giorni costantemente elevati con DHA-PPQ per il trattamento della malaria falciparum non complicata. Non è stata trovata alcuna prova di una ritardata eliminazione dei parassiti, il segno distintivo della resistenza alla ART [17]. Dal 2017 al 2018, la sorveglianza molecolare di K13 nei campioni di Papua Nuova Guinea ha rivelato che tutti gli isolati di P. falciparum portavano l’allele selvatico di K13 [18, 19]. Alcune altre mutazioni, come G453W (20%), V454C (20%), E455K (20%) e T474A (2,6%), sono state osservate anche a basse frequenze [20]. Un numero maggiore di copie del gene pfpm2/3 è stato rilevato in alcuni isolati di Papua sopravvissuti al DHA-PPQ [5].